1.肺泡破裂，空气沿肺血管周围鞘膜进入纵隔，常有吸气后屏气，用力剧咳等诱因，见于支气管哮喘、细支气管炎、百日咳等疾病。肺泡破裂引起自发性气胸亦可发生纵隔气肿。
2.在治疗呼吸窘迫征时，应用呼气末正压呼吸，所用的压力过高易引起肺脏气压伤，发生自发性气胸和（或）纵隔气肿。
3.胸部外伤、内窥镜检查或吸入异物等，可引起支气管或食管破裂而发生纵隔气肿。食管痉挛阻塞，常在食管下部8cm处发生纵行撕裂，因该处食管无结缔组织支持。食管破裂常伴发胸腔积液或脓胸。
4.颈部手术，如甲状腺切除术或扁桃体切除术，有时气体可沿颈深筋膜间隙进入纵隔。气管切开术，若皮肤切口过小，气管切口过大，空气逸出易发生纵隔气肿。
5.胃肠穿孔、肾周围充气造影术或人工气腹术，腹腔内气体可经膈肌主动脉裂孔和食管裂孔周围的疏松组织进入纵隔。