膀胱癌的发病是一个多因素混合、多基因参与、多步骤形成的过程，异常基因型的积累加上外在环境的作用最终导致恶性表型的出现。其具体发病原因如下所述。
1、饮水中的致癌物：饮用经氯消毒并且含有氯化副产物的自来水，可使膀胱癌危险性增加。我国台湾和南美阿根廷的饮用水中的砷污染也与膀胱癌危险性增加有关。
2、咖啡：饮咖啡者的膀胱癌危险性高于不饮者，但两者无剂量和时间趋势，流行病学研究的结果已排除咖啡与膀胱癌之间的强相关性，但不排除两者之间相关。
3、尿道疾病：尿道上皮长期受到慢性刺激或人体代谢产物使尿中致癌物水平增高，可使尿路上皮增殖后癌变，例如膀胱鳞癌与埃及血吸虫感染或膀胱结石有关。
4、药物：大量服用含非那西汀的止痛药可使膀胱癌危险性增加，目前该药已停售。用环磷酰胺治疗的淋巴瘤患者膀胱癌发病的危险性可增高几倍，且肿瘤常为浸润性。
5、人工甜味剂：70年代末的研究报道甜味剂可使男性膀胱癌危险性增加60%，但此后的研究未能证实该相关性，故目前国际癌症研究机构已不再将甜味剂列入人类膀胱癌的致癌物质。
6、家族史：膀胱癌患者的直系亲属患膀胱癌的危险性约为无家族史者的2倍，年轻膀胱癌患者的直系亲属危险性更高。